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Capteur causes métaboliques pour former des granulomes

Les granulomes sont des nodules tissulaires de cellules immunitaires qui se produisent dans des maladies telles que la tuberculose et la sarcoïdose et peuvent endommager de nombreux organes. Pour la première fois, une équipe de chercheurs du Centre pour Pathobiochemistry et génétique à MedUni Vienne a identifié ce qui cause leur forme. Il est l'activation chronique de la mTOR capteur métabolique (cible mammalienne de la rapamycine) , qui est responsable de la formation de granulomes. Les scientifiques ont également découvert que, dans lasarcoïdose (dans lequel granulomes causer des dommages aux poumons), ce mécanisme conduit à un cours qui est chronique et difficile à traiter. Comme inhibiteurs de mTOR appartiennent à un groupe de médicaments déjà autorisés pour une utilisation clinique, ces résultats, qui ont maintenant été publiés dans Nature Immunology , offrent de nouvelles et rapidement testables options de traitement.

Les granulomes sont des grappes de macrophages dans les maladies inflammatoires, qui apparaissent sous forme de nodules de tissus dans de nombreux types d'organes et peuvent considérablement altérer la fonction du tissu. Normalement, les macrophages sont des cellules de défense immunitaire importantes, de manger et d' élimination des bactéries ou des vieilles cellules endogènes. Pour des raisons qui ont été jusqu'ici inconnu, les macrophages se gonflent dans les inflammations granulomateuses et se regroupent - former la structure de base du granulome. Jusqu'à présent, on ne savait pas qui interrupteurs moléculaires dans les macrophages sont responsables de ce changement. Une équipe dirigée par Thomas Weichhart, chef de groupe de recherche à l'Institut de génétique médicale de l'Université médicale de Vienne, a été en mesure de prouver que l'activation chronique d'une seule molécule est suffisant pour déclencher des granulomes.

"Nous avons découvert que l'activation chronique de la protéine mTOR directement dans les macrophages est suffisant pour former des granulomes spontanées dans de nombreux tissus dans le modèle animal » , explique Monika Linke, doctorant à MedUni Vienne et auteur principal de l'étude. 

mTOR est un capteur central des cellules qui mesure la disponibilité de l' alimentation et de l' énergie et régule le métabolisme cellulaire en conséquence, ce qui a une grande influence sur la réponse immunitaire. 

 

L'activation de mTOR entraîne la réplication cellulaire incontrôlée, empêche la mort cellulaire et conduit à un gonflement des macrophages. "Dans une certaine mesure, les granulomes peuvent être comparées à des tumeurs bénignes» , explique Linke. L'activation de mTOR régule le métabolisme dans les macrophages et fait pour une dépendance accrue de glucose, une caractéristique qui se produit également dans les cellules tumorales, et fait actuellement l'objet de recherches intensives en vue d'identifier une vulnérabilité thérapeutique.

Sarcoïdose: protéine mTOR actif conduit à la progression de la maladie

Le groupe de recherche a également été en mesure de transférer ces résultats extrêmement intéressants d'études scientifiques de base directement aux patients: la sarcoïdose est une maladie qui touche environ 1 sur 3000 personnes et dont les granulomes endommagent principalement les poumons. 

 

L'auteur Thomas Bernhard était probablement malade la sarcoïdose le plus connu en Autriche, après avoir écrit au sujet de sa maladie dans son livre "Die Kälte. Eine Isolation" [Le froid. Un isolement]. Dans de nombreux cas, la maladie est un résultat favorable, pour laquelle aucun traitement est nécessaire. Cependant, dans environ 20 - 30% des cas, la maladie prend une forme progressive chronique, qui est souvent très difficile à traiter et peut entraîner la mort.

Weichhart: «Nous avons découvert que, en particulier sous la forme progressive de la sarcoïdose, mTOR est également actif et conduit à la progression de la maladie." Ces résultats sont d'une importance pratique immédiate: inhibiteurs de mTOR sont des médicaments autorisés, qui sont déjà utilisés avec succès dans la médecine de transplantation et le traitement du cancer.

Les résultats indiquent que les inhibiteurs de mTOR pourraient également avoir un effet thérapeutique dans la sarcoïdose progressive. Dans le modèle animal, ces médicaments ont provoqué granulomes disparaître très rapidement. Les chercheurs sont maintenant effectuer des tests en utilisant un groupe de patients plus important de voir si l'inhibition de mTOR peut effectivement guérir sarcoïdose . 

 

Pour Thomas Weichhart, qui a été enquête mTOR depuis de nombreuses années, ces résultats sont également une importante déclaration: "Cela souligne encore une fois l'importance de la recherche fondamentale et montre comment rapidement certains résultats peuvent être transférés aux patients." Les chercheurs croient que, à l'avenir, le modèle animal va également fournir de nouvelles informations sur la formation de granulomes dans d' autres maladies telles que la tuberculose, qui touche plusieurs millions de personnes à travers le monde.

Plus d' informations: 

 

"signalisation mTORC1 chronique induit macrophage la formation de granulomes et les marques progression de la sarcoïdose." M. Linke, HT Thanh Pham, K. Katholnig, T. Schnöller, A. Miller, F. Demel, B. Schütz, M. Rosner, B. Kovacic, N. Sukhbaatar, B. Niederreiter, S. Blüml, Peter Kuess , Veronika Sexl, M. Müller, M. Mikula, W. Weckwerth, A. Haschemi, M. Susani, M. Hengstschläger, MJ Gambello, T. Weichhart; Nature Immunology , DOI: 10.1038 / ni.3655

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