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Du granulome à la fibrose:

la sarcoïdose associée à la fibrose pulmonaire

Objet de l'examen

 

Jusqu'à 20% des patients atteints de sarcoïdose développent une fibrose pulmonaire, transformant une maladie souvent bénigne en une maladie hautement morbide et potentiellement fatale. 

 

Nous mettons en évidence le phénotype de la sarcoïdose pulmonaire fibreuse dans un domaine d'investigation clinique et translationnelle intense, passons en revue les développements récents dans le traitement, et fournissons une feuille de route pour la recherche future sur la fibrose pulmonaire associée à la sarcoïdose

Découvertes récentes

 

L'inflammation granulomateuse dans une distribution lymphatique est le signe distinctif de la sarcoïdose pulmonaire et le nidus pour la fibrose. Des recherches récentes démontrent que la sarcoïdose fibrotique débute dans le cadre d'une inflammation persistante et incontrôlée, et est favorisée par des caractéristiques génétiques pro-fibrotiques et des réponses immunitaires. La comparaison avec d'autres maladies pulmonaires fibrotiques révèle également des caractéristiques clés qui éclairent notre compréhension des voies communes de la fibrose.

Comprendre les mécanismes de la transformation fibrotique dans la sarcoïdose améliore les soins cliniques et facilite le développement de nouvelles options thérapeutiques. L'impact de ces découvertes sur la sarcoïdose fibreuse peut être amplifié par l'application à d'autres maladies pulmonaires interstitielles marquées par une transformation inflammatoire en fibrose. 

 

Les aspects importants de la prise en charge clinique de la sarcoïdose fibrotique comprennent la surveillance des comorbidités, telles que l'hypertension pulmonaire, les maladies respiratoires et l'infection, ainsi que l'évaluation de l'activité de la maladie pulmonaire pouvant bénéficier de l'immunosuppression.

Les granulomes sont les principales caractéristiques histopathologiques qui établissent le diagnostic et unifient les signes et symptômes multisystémiques de la sarcoïdose. Les granulomes sarcoïdes sont stériles, typiquement non casés et se retrouvent souvent dans une distribution nettement lymphatique le long des faisceaux bronchovasculaires de l'arbre pulmonaire ( Figure 1 ). 

La microarchitecture du granulome résulte du recrutement et de l'activation des macrophages induits par les cellules T CD4, qui subissent une transformation épithélioïde et peuvent également former des cellules géantes multinucléées ( Pathologie de la sarcoïdose.). 

 

Restriction du répertoire des récepteurs des lymphocytes T ( Les associations HLA-DRB1 du récepteur des cellules T suggèrent des antigènes spécifiques dans la sarcoïdose pulmonaire.) soutient l'hypothèse que la sarcoïdose est un processus dirigé par l'antigène, bien que l'antigène reste inconnu. 

 

Au moins en cas de maladie aiguë, la polarisation des lymphocytes T est Th1 prédominante, et une foule de cytokines pro-inflammatoires sont régulées, y compris l'interféron-gamma (IFN-ƴ) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α).

 

 Figure 1 

 

Plusieurs granulomes non caséeux répartis le long des voies respiratoires (pointes de flèches). 

Image reproduite avec l'aimable autorisation de Aliya Husain MD

Environ les deux tiers des patients entrent en rémission clinique dans les années suivant le diagnostic. Leurs résultats à long terme sont généralement excellents. Cependant, un tiers des patients présentent une maladie active persistante ou récidivante. 

 

Cette maladie est appelée sarcoïdose chronique, sévère, avancée, réfractaire ou progressive (  la Sarcoïdose Sévère. L'analyse des ensembles de gènes d'échantillons de poumons fournit un aperçu de la pathogenèse de la sarcoïdose pulmonaire fibrotique progressive). 

 

Indépendamment de la nomenclature, les patients atteints d'une maladie de longue date sont les plus à risque de développer une fibrose. Bien que la physiopathologie et l'histoire naturelle de la sarcoïdose fibrotique soient incomplètement comprises, les recherches sur ce phénotype ont augmenté et ont déjà révélé des caractéristiques immunologiques et cliniques importantes. Alors que la sarcoïdose peut affecter divers organes, le poumon est le site de maladie le plus fréquent avec le risque le plus élevé de développer une fibrose. 

 

En tant que tel, cette revue se concentre sur la sarcoïdose pulmonaire fibrotique. Dans la première partie, nous résumons les études récentes sur la physiopathologie de la sarcoïdose pulmonaire fibreuse. 

 

Nous étudions ensuite les données sur les caractéristiques cliniques, y compris l'imagerie, l'histopathologie et les résultats. 

 

Nous terminons avec une discussion sur la gestion clinique. Tout au long, nous suggérons des voies à fort impact pour la recherche future.

Partie I: Physiopathologie de la sarcoïdose fibrotique

L'inflammation précède la fibrose et la centre anatomiquement au niveau du granulome ( Figure 2 ). Les mécanismes qui favorisent la transition de l'inflammation à la fibrose sont mal compris, bien que deux phases soient évidentes. 

 

Le premier est le développement de l'inflammation chronique, et le second est la transformation fibrotique.

Figure 2

L'inflammation granulomateuse passe à la fibrose. La physiopathologie de la sarcoïdose commence par l'exposition à un ou plusieurs antigènes inhalés putatifs qui, dans le contexte génétique et épigénétique approprié, déclenchent une cascade immunitaire via l'activation des cellules dendritiques interstitielles (DC), des macrophages alvéolaires (Mφ) et des cellules épithéliales alvéolaires de type 2 (AEC). -II) (a). 

 

L'antigène est présenté par des cellules telles que DC et reconnu par les lymphocytes T CD4 + (b). L'engagement des cellules CD4 + conduit à leur activation et prolifération, et à la libération d'un ensemble de cytokines pro-inflammatoires (c). Les caractéristiques de l'antigène, la polarisation Th1 des lymphocytes CD4 + et le milieu cytokinique contribuent probablement au recrutement et à l'organisation des macrophages en granulomes dans les voies lymphatiques (d). 

 

Dans certains cas, la fibrose commence à la périphérie des granulomes sarcoïdes (e), qui sert à contenir sinon rompre les granulomes actifs. En s'étendant dans le temps, ce dépôt de collagène entraîne une fibrose mature qui oblitère le tissu parenchymateux, aboutissant à une sarcoïdose «en phase terminale» (f)

Première étape: la sarcoïdose chronique

 

 

Des études révèlent que la sarcoïdose chronique n'est pas simplement la persistance de la sarcoïdose aiguë. Au contraire, il est fondamentalement distinct de la maladie de remise, peut-être dès le début.

Les réponses cytokiniques au début de la maladie sont distinctes chez les personnes qui connaissent une rémission par rapport à une maladie chronique. 

 

Les taux de TNF-α provenant des macrophages alvéolaires sont plus élevés et les taux de facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) sont plus faibles chez les personnes ayant une sarcoïdose progressive versus stable au suivi ( Sarcoïdose: la libération de TNF-alpha par les macrophages alvéolaires et le taux sérique de sIL-2R sont des marqueurs pronostiques. - Libération de cytokines anti-inflammatoires par les macrophages alvéolaires dans la sarcoïdose pulmonaire. ). 

 

Les macrophages alvéolaires avec une libération plus élevée de TGF-β sur stimulation ex-vivo sont associés à des taux plus élevés de rémission spontanée de la sarcoïdose ( Libération de cytokines anti-inflammatoires par les macrophages alvéolaires dans la sarcoïdose pulmonaire.).

 

Ces études piquent l'intérêt du TGF-β en tant que cytokine anti-inflammatoire.

 

Pabst et ses collègues ont démontré que les fréquences du polymorphisme mononucléotidique (SNP) du TGF-β diffèrent chez les patients atteints de sarcoïdose chronique ou aiguë ou limitée (Transformation du facteur de croissance - polymorphismes du gène {beta} dans différents phénotypes de la sarcoïdose.). 

 

Ces réponses cytokiniques précoces peuvent ouvrir la voie à la résolution, par rapport à l'inflammation persistante et au changement fibrotique par des changements dans les réponses des lymphocytes T auxiliaires médiés par Th1 à Th2 ( Les caractéristiques cliniques et immunologiques de la fibrose pulmonaire dans la sarcoïdose. ).

Les cellules effectrices T activées de manière chronique (cellules Teff) présentent souvent des marqueurs d'épuisement, tels que la régulation positive de la mort-1 programmée (PD-1). Chez les patients atteints de sarcoïdose chronique, PD-1 a été régulée à la hausse sur les cellules Teff. De plus, le blocage du PD-1 a rétabli leur capacité de prolifération ( Le blocage de la voie programmée death-1 restaure la capacité de prolifération des lymphocytes T CD4 (+) de la sarcoïdose.). 

 

Une hypothèse est que l'inflammation chronique résulte d'une activité insuffisante et épuisée des cellules Teff avec un défaut d'élimination de l'antigène. Pourquoi l'antigène ne serait pas éliminé tôt dans la maladie, lorsque les cellules Teff sont présumés puissants et pleinement fonctionnels, n'est pas clair. 

 

Des études sur la fonction précoce des lymphocytes T CD4 + et les résultats à long terme seront utiles.

Contrairement aux cellules Teff, les cellules régulatrices T (cellules Treg) régulent négativement les réponses immunitaires. 

 

Chez les patients atteints de sarcoïdose de stade 2, une numération de cellules Treg sériques plus élevée était corrélée à une rémission clinique après l'arrêt du traitement, bien que le délai de suivi de 3 mois était court ( Le rapport des cellules circulantes Treg / Th17 est corrélé avec la rechute et la réponse au traitement chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire après le retrait des corticostéroïdes.). 

 

Dans une autre étude récente, des cellules Treg circulantes fortement activées, avec régulation positive du co-stimulateur inductible (ICOS), ont été observées chez des patients atteints du syndrome de Lofgren, qui présentent un faible risque de maladie chronique ( La sarcoïdose pulmonaire est associée à une expression de co-stimulateur inductible de haut niveau (ICOS) sur les lymphocytes T régulateurs pulmonaires - implications possibles pour l'axe ICOS / ICOS-ligand dans l'évolution et la résolution de la maladie. ). 

 

Enfin, le rapport entre les cellules Treg et Teff dans le lavage broncho-alvéolaire (BAL) était significativement plus élevé chez les patients qui, au suivi, étaient inactifs ou remis par rapport à une maladie chronique ( Le peptide intestinal vasoactif inhalé exerce des effets immunorégulateurs dans la sarcoïdose). 

 

Cette étude bien conçue a été l'une des premières à caractériser les cellules Treg pulmonaires dans la sarcoïdose et à corréler les cellules Treg avec les résultats à long terme. Cependant, la sarcoïdose n'a pas été récemment diagnostiquée et des études sur l'activité des cellules Treg pulmonaires au début de la maladie complèteront ce travail. 

 

Pris ensemble, il semble y avoir une association entre l'augmentation de l'activité des cellules Treg et de meilleurs résultats à long terme suggérant une déficience de l'activité cellulaire Treg contribue probablement à la sarcoïdose chronique.

Deuxième étape: la fibrose pulmonaire

 

Des résultats récents soutiennent l'hypothèse que la fibrose résulte d'une inflammation débridée. Les profils d'expression génique des patients atteints de sarcoïdose progressive, dont la plupart présentaient des signes de fibrose à l'imagerie, étaient similaires à ceux des patients atteints de pneumopathie inflammatoire d'hypersensibilité ( L'analyse des ensembles de gènes d'échantillons de poumons fournit un aperçu de la pathogenèse de la sarcoïdose pulmonaire fibrotique progressive. ). 

 

En revanche, les profils d'expression dans la sarcoïdose progressive ne ressemblaient pas à ceux de la fibrose pulmonaire idiopathique (IPF). Cependant, des polymorphismes géniques favorisant la fibrose peuvent également induire une transformation fibrotique. S'appuyant sur des travaux antérieurs de Kruit et ses collègues ( Transformation des polymorphismes du gène du facteur de croissance bêta chez des patients atteints de sarcoïdose avec ou sans fibrose. ), une étude récente a évalué les SNP TGF-β2 et TGF-β3 parmi divers phénotypes de la sarcoïdose, où TGF-β est également une cytokine clé dans la fibrose ( Transformation du facteur de croissance - polymorphismes du gène {beta} dans différents phénotypes de la sarcoïdose.). 

 

Les fréquences du SNG TGF-β3 différaient chez les personnes présentant une sarcoïdose fibreuse et chronique, définie par la persistance des symptômes pendant au moins deux ans, ou deux poussées de la maladie ou plus.

Les dosages fonctionnels complètent les études génétiques. Dans une étude récente, les taux de TGF-β dans le BAL n'étaient pas corrélés avec les stades Scadding ( Mesure de la néoptérine, du TGF-β1 et de l'ECA dans les condensats respiratoires exhalés des patients atteints de sarcoïdose. ). 

 

Cependant, la cohorte avec sarcoïdose fibrotique (stade IV) était petite, et des études plus importantes sont nécessaires. 

 

D'autres cytokines peuvent également être importantes, notamment l'IL-5, qui était significativement plus élevée dans les sérums de patients atteints de maladie fibrotique que non fibrotique ( Cytokines circulantes dans la sarcoïdose: altérations phénotypiques spécifiques de la maladie pulmonaire fibrotique et non fibrotique. ).

 

La même étude a montré une tendance à des taux d'IL-7 plus élevés chez les patients fibrotiques. D'autres études examinant les taux de cytokines précoces ou tardifs permettront de déterminer si ces altérations contribuent à la physiopathologie ou sont simplement un marqueur de la sarcoïdose fibreuse.

Comparaison de la sarcoïdose et d'autres ILD fibrotiques

 

 

Plusieurs études récentes ont directement comparé la sarcoïdose fibrotique à d'autres ILD fibrotiques, avec des résultats éclairants. Ces études ont porté sur la réparation des cellules épithéliales alvéolaires et la plasticité. MRP14, également appelé S100A9, était significativement élevé dans BAL à la fois chez les patients sarcoïdose et IPF, et en corrélation avec le stade de la radiographie thoracique dans la sarcoïdose ( MRP14 est élevée dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire des maladies pulmonaires interstitielles fibrosantes.). 

 

Xu et ses collègues ont récemment examiné l'effet de S100A9 dans les fibroblastes pulmonaires d'embryons humains, et ont découvert qu'il favorisait la prolifération des fibroblastes et le dépôt de type collagène de type III ( S100A9 stimule l'activation des cellules fibroblastiques pulmonaires humaines par le biais du récepteur de la kinase 1/2 régulée par le produit final de la glycation avancée, des protéines kinases dépendantes du mitogène et du facteur nucléaire κB-dépendantes.). 

 

Les métalloprotéinases matricielles (MMP) modifient la microarchitecture pulmonaire par l'expansion des fibroblastes, la différenciation des myofibroblastes et l'accumulation de la matrice extracellulaire. Contrairement aux résultats de l'élévation de MRP14 / S100A9, les taux sériques de MMP1 et de MMP7 étaient significativement plus élevés dans la séropositivité IPF que dans la sarcoïdose fibrotique ( Métalloprotéinases sériques 1 et 7 dans le diagnostic de la fibrose pulmonaire idiopathique et d'autres pneumonies interstitielles. ). 

 

Des signatures de MMP divergentes peuvent influencer le remodelage pulmonaire, en particulier en relation avec le développement d'une pneumonie interstitielle (UIP) habituelle dans l'IPF, par rapport à d'autres schémas de modification fibrotique observés dans une ILD non IPF, y compris la sarcoïdose.

Partie II: Caractéristiques cliniques de la sarcoïdose fibrotique

Des efforts récents visant à mieux caractériser les caractéristiques radiographiques et pathologiques de la sarcoïdose pulmonaire fibreuse à la fois affiner notre compréhension et le pronostic d'impact.

Caractéristiques radiographiques de la sarcoïdose fibrotique

 

 

Les résultats radiographiques de la sarcoïdose fibreuse comprennent de fines bandes linéaires, des masses fibrotiques denses et une maladie pulmonaire kystique. Le degré de destruction parenchymateuse varie de minime à étendu ( Figure 3 ). 

 

Les kystes se développent à partir de la bronchectasie ou, moins fréquemment, représentent un nid d'abeilles UIP typique. Abehsera et ses collègues ont été l'un des premiers groupes à cataloguer systématiquement les résultats radiographiques de la sarcoïdose fibreuse ( Sarcoïdose avec fibrose pulmonaire: schémas CT et corrélation avec la fonction pulmonaire.). 

 

Dans une revue plus récente, Nishino et ses collaborateurs soulignent en outre que la fibrose radiographique, à la suite de la distribution de la sarcoïdose inflammatoire, prédomine dans les lobes moyen et supérieur, tout comme les kystes en nid d'abeilles lorsqu'ils sont observés ( Examen Le spectre de la sarcoïdose pulmonaire: variations des résultats de tomodensitométrie à haute résolution et des indices pour un diagnostic spécifique. ).

figure 3

TDM thoracique d'un patient atteint de sarcoïdose pulmonaire fibreuse et d'hypertension artérielle pulmonaire (vue axiale au niveau de la carène).

Une question importante est de savoir si les caractéristiques radiographiques de la sarcoïdose précoce peuvent prédire le développement éventuel d'une fibrose pulmonaire. Les stades de la radiographie du thorax correspondent à l'activité de la maladie à long terme ( Pronostic de la sarcoïdose intrathoracique en Angleterre. Un examen de 136 cas après cinq ans d'observation ). 

 

Si les caractéristiques parenchymateuses spécifiques , mieux discernées sur l'imagerie CT, peuvent prédire le développement de la fibrose en particulier, on ne sait pas. Le groupe de Polverosi a récemment évalué la relation entre les caractéristiques radiographiques précoces et les maladies chroniques, condition préalable à la fibrose (Schéma typique et atypique de la sarcoïdose pulmonaire en TDM haute résolution: relation avec l'évolution clinique et les procédures thérapeutiques.). 

 

Les patients avec des résultats typiques de sarcoïdose, y compris les lésions nodulaires dans une distribution lymphatique, étaient plus susceptibles d'avoir une amélioration clinique au suivi par rapport aux patients présentant des résultats atypiques. 

 

Alors que la fibrose a été notée chez au moins un patient avec des résultats atypiques, l'issue de la fibrose pulmonaire n'a pas été spécifiquement mesurée. D'autres études d'imagerie longitudinale seront instructives.

Caractéristiques histopathologiques de la sarcoïdose fibrotique

 

La découverte histopathologique clé est la destruction fibrotique aux sites d'inflammation granulomateuse antérieure. Ce processus peut être si important que souvent seulement quelques granulomes à aucun sont observés dans la maladie en phase terminale. Trois études pathologiques récentes, avec des résultats quelque peu contradictoires, soulèvent des questions intéressantes sur la réponse à la lésion pulmonaire dans la sarcoïdose. Shigemitsu et ses collègues ont examiné les explants de sept patients atteints de sarcoïdose ( Pneumonie interstitielle chronique dans la sarcoïdose au stade terminal.). 

 

Quatre patients avaient des infiltrats lymphocytaires interstitiels, une découverte inattendue dans la sarcoïdose chronique. 

 

Ceux avec de tels infiltrats ont progressé plus rapidement vers la phase terminale de la maladie (4,8 contre 23,3 ans), ce qui soulève la possibilité qu'un sous-groupe de patients atteints de sarcoïdose puisse progresser rapidement. En outre, deux avaient un profil global "indiscernable de l'UIP", défini comme la présence d'infiltrats inégaux avec des foyers de fibroblastes. Zhang et ses collègues ont également découvert que 3 des 12 patients ayant subi une transplantation pulmonaire pour sarcoïdose présentaient des signes de chevauchement entre sarcoïdose et UIP, ou UIP seul. ( Histopathologie des poumons explantés chez les patients ayant un diagnostic de sarcoïdose pulmonaire.)

 

Dans une revue de neuf explants de sarcoïdose, la bronchiectasie une dilatation était présente chez tous les patients (La maladie pulmonaire du sarcoïd au stade terminal est distincte de la pneumonie interstitielle habituelle.). 

 

La question de savoir si une réponse à une lésion UIP est une manifestation potentielle de la sarcoïdose, comme c'est le cas dans d'autres maladies granulomateuses telles que la pneumonite d'hypersensibilité, est importante à considérer, car les réponses de cicatrisation impactent l'histoire naturelle. 

 

D'autres études pathologiques continueront d'éclairer notre compréhension de la physiopathologie, en particulier lorsque les caractéristiques histopathologiques sont en corrélation avec l'imagerie et avec des caractéristiques cliniques importantes, telles que la durée de la maladie.

Résultats dans la sarcoïdose fibrotique

 

Le développement de la fibrose pulmonaire dans la sarcoïdose transforme une maladie relativement bénigne en une maladie hautement morbide et potentiellement mortelle ( Revoir la morbidité et la mortalité dans la sarcoïdose. ). 

 

Les patients qui développent une sarcoïdose pulmonaire fibreuse ont des taux de mortalité accrus, avec 75% de mortalité due à des causes respiratoires ( Sarcoïdose de stade IV: comparaison de la survie avec la population générale et causes de décès.). 

 

Dans une étude mettant en évidence des différences raciales dans la population américaine, les Afro-Américains sont décédés plus tôt et étaient plus susceptibles d'avoir une hypertension pulmonaire, alors que les personnes de race blanche avaient des taux plus élevés de fibrose pulmonaire ( Différence raciale dans la mortalité par sarcoïdose aux États-Unis). 

 

Avec l'hypertension artérielle pulmonaire, la fibrose pulmonaire est un signe avant-coureur de pronostic pire et est fortement pondérée dans l'algorithme clinique récemment rapporté pour la prédiction des résultats sarcoïdaux ( Un système de stadification clinico-clinique intégré pour la sarcoïdose pulmonaire: une étude de cas-cohorte.).

Partie III: Prise en charge clinique de la sarcoïdose fibreuse

La sarcoïdose fibrotique entraîne de nombreuses séquelles cardiopulmonaires qui altèrent la qualité de vie et augmentent la mortalité ( Revue de la fibrose pulmonaire dans la sarcoïdose. Les caractéristiques cliniques et les résultats. ). 

 

La maladie pulmonaire parenchymateuse fibrocavitaire entraîne des symptômes pulmonaires chroniques et une limitation de l'exercice et peut entraîner une insuffisance respiratoire associée à une obstruction des voies respiratoires, à une sténose bronchique et à une bronchiectasie. L'obstruction des voies respiratoires peut être causée par une inflammation des voies aériennes granulomateuses ou, chez les patients atteints de sarcoïdose avancée, par une fibrose parenchymateuse ( Revoir la Sarcoïdose Sévère.). 

 

D'autres complications potentielles de la sarcoïdose fibrotique comprennent l'hypertension pulmonaire (PH), les syndromes d'aspergillose pulmonaire, y compris l'aspergillome et l'infection chronique à aspergillus, et l'infection opportuniste. Ces complications et leurs approches de traitement sont résumées dans le tableau 1. 

 

L'hypertension artérielle pulmonaire résulte de divers mécanismes dont l'oblitération du lit capillaire pulmonaire par fibrose, la compression extrinsèque des artères pulmonaires de l'adénopathie médiastinale ou fibrose, l'atteinte granulomateuse directe du système vasculaire pulmonaire, la maladie veino-occlusive pulmonaire, l'hypoxémie chronique et le dysfonctionnement cardiaque gauche ( Revoir l' hypertension artérielle pulmonaire dans la sarcoïdose. - Prostacycline et vasodilatateurs oraux dans l'hypertension pulmonaire associée à la sarcoïdose: une série de cas rétrospectifs. ). 

 

Un dérèglement immunitaire et des troubles de la clairance des voies respiratoires favorisent le développement d'une infection aspergillaire chez certains patients ( Revue de la fibrose pulmonaire dans la sarcoïdose. Les caractéristiques cliniques et les résultats. ).

Évaluation de l'inflammation active

 

Les complications énumérées dans le tableau 1 doivent être prises en compte pour tous les patients présentant une maladie fibrotique et des symptômes ou limitations pulmonaires. En outre, certains patients ont besoin d'un traitement immunosuppresseur. 

 

Alors que les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire fibrotique peuvent avoir une maladie "burn-out", un sous-ensemble a une inflammation active, potentiellement sensible au traitement. Malheureusement, déterminer quels patients sont dans ce groupe n'est pas toujours facile ou simple

Un balayage CT (HRCT) à haute résolution peut être utile. Les lésions micronodulaires et les anomalies du verre dépoli sont associées à une amélioration du traitement ( Revue sarcoïdose pulmonaire: manifestations typiques et atypiques à haute résolution CT avec corrélation pathologique.). Il y a également un intérêt croissant pour les scanners fluorodésoxyglucose-PET / tomodensitométrie (FDG-PET CT) pour détecter l'activité métabolique dans les granulomes. Mostard et ses collaborateurs ont évalué de manière rétrospective 95 patients atteints de sarcoïdose pour un scanner TEP corps entier et des résultats de HRCT ( Gravité de l'atteinte pulmonaire et (18) activité du F-FDG dans la sarcoïdose.). 

Dans l'ensemble, la positivité pulmonaire à la TEP a été détectée chez 56 patients (59%), et la grande majorité des patients présentant des changements fibrotiques sur HRCT ont eu des résultats positifs à la TEP. Un score HRCT semi-quantitatif pour sarcoïdose parenchymateuse typique était plus élevé chez les patients avec des TEP positifs par rapport aux négatifs. Ces résultats contrastent avec ceux d'une étude rétrospective plus large, dans laquelle la sarcoïdose fibreuse avait un taux de positivité à la TEP plus faible ( Résultats de 188 scintigraphies par tomographie par émission de positons au fluorodeoxyglucose corps entier chez 137 patients atteints de sarcoïdose.). 

 Les examens de TEP pulmonaire ont été positifs chez 16 des 22 patients atteints de sarcoïdose radiographique Scadding de stade II et III, mais seulement chez 2 des 22 patients atteints d'une maladie pulmonaire de stade IV. 

 

Notamment, onze patients ayant subi une scintigraphie répétée après une corticothérapie ont démontré une diminution de la positivité à la TEP. 

 

Avec la corrélation des résultats PET-CT observés dans l'étude de Mostard, cela confirme la validité des examens TEP pour détecter l'activité de la maladie dans la sarcoïdose. En plus des résultats de tomodensitométrie et de TEP, l'évaluation de la progression des symptômes et de la fonction pulmonaire facilite les décisions de traitement ( Les meilleures pratiques actuelles dans la gestion de la sarcoïdose pulmonaire et systémique.). 

Une diminution de la CVF> 10% ou du DLCO> 20% en un an suggère une maladie pulmonaire évolutive et active.

Titre 5

Traitement de la sarcoïdose pulmonaire fibrotique

 

 

L'approche de traitement pour la sarcoïdose fibrotique avec une inflammation co-existante est similaire à celle de la sarcoïdose non fibrotique. Les corticostéroïdes, commencés à l'équivalent de 20 à 40 mg de prednisone par jour et diminués à la dose efficace la plus faible possible, sont des traitements de première intention. Des agents immunosuppresseurs supplémentaires doivent être envisagés chez les patients intolérants aux corticostéroïdes, nécessitant des doses élevées à long terme (prednisone> 10 mg par jour), ou dont la maladie pulmonaire continue de progresser. Le méthotrexate est un agent de deuxième intention courant (Sarcoïdose pulmonaire réfractaire - proposition d'une définition et recommandations pour l'approche diagnostique et thérapeutique.). 

 

Les inhibiteurs du TNF-α infliximab et adalimumab ont des profils d'innocuité raisonnables chez des patients sélectionnés de manière appropriée. 

 

L'infliximab est le seul agent immunosuppresseur dont l'étude randomisée a inclus des patients atteints de sarcoïdose fibrotique ( Suivi à long terme de l'efficacité de l'infliximab dans la sarcoïdose pulmonaire et extra-pulmonaire réfractaire au traitement conventionnel.Essai à double insu, randomisé et contrôlé contre placebo d'infliximab chez des sujets atteints de sarcoïdose pulmonaire active. ). 

 

Le rituximab a été utilisé dans la bronchopneumopathie réfractaire avec des descriptions de la stabilisation de la fonction pulmonaire et de l'imagerie radiographique dans un rapport de cas récent ( Le rituximab dans la sarcoïdose réfractaire: une expérience de centre unique.). 

 

D'autres thérapies immunosuppressives contre la sarcoïdose peuvent également être efficaces chez les patients présentant une fibrose et une inflammation coexistantes.

Semblables à d'autres formes de maladie pulmonaire parenchymateuse sévère, les exacerbations aiguës ne sont pas rares dans la sarcoïdose et peuvent nécessiter un traitement accru. Une étude rétrospective récente sur la sarcoïdose pulmonaire fibreuse a démontré une médiane de 3 événements d'aggravation aiguë par an ( Fréquence des événements d'aggravation aiguë chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire fibrotique.). 

 

Une revue de la littérature suggère que les facteurs de risque d'exacerbations aiguës comprennent la race afro-américaine, la durée plus longue de la maladie et le traitement antérieur avec des corticostéroïdes ( Revue Exacerbations pulmonaires aiguës de la sarcoïdose. ). 

 

Les exacerbations aiguës peuvent répondre à une corticothérapie augmentée après infection et d'autres étiologies d'aggravation respiratoire telles que l'embolie pulmonaire et le dysfonctionnement cardiaque sont exclues.

La prise en charge clinique de la sarcoïdose fibrotique ne se limite pas à l'immunosuppression. Une étude récente a démontré une amélioration de plus de 10% de la distance de marche de six minutes après un programme d'entraînement physique de 12 semaines chez 6 patients atteints de sarcoïdose pulmonaire fibrotique en phase terminale ( Avantages de l'entraînement physique en sarcoïdose. ). 

 

La PH associée à la sarcoïdose peut être sensible aux thérapies vasodilatatrices utilisées pour l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ( Prostacycline et vasodilatateurs oraux dans l'hypertension pulmonaire associée à la sarcoïdose: une série de cas rétrospectifs.). 

 

L'aspergillose stabilise habituellement ou améliore le traitement anti-fongique à long terme. Enfin, une référence appropriée pour une transplantation pulmonaire est importante ( Examen Gestion de la sarcoïdose au stade terminal: hypertension pulmonaire et transplantation pulmonaire.). 

 

En dépit d'être rare, la transplantation pulmonaire pour la sarcoïdose pulmonaire est réussie avec des résultats comparables à d'autres receveurs de transplantation pulmonaire ( Examen Gestion de la sarcoïdose au stade terminal: hypertension artérielle pulmonaire et transplantation pulmonaire. ).

Conclusion

Ce ne sont pas tous les patients atteints d'une inflammation de longue date qui développent une maladie en phase terminale, et il est difficile de prédire qui progressera. Une fois que la fibrose pulmonaire se produit, le plus grand défi en gestion clinique est de déterminer si une inflammation active est également présente. Quand c'est le cas, un essai de thérapie immunosuppressive est souvent justifié. Une surveillance continue des complications de la maladie est également essentielle.

Pour l'avenir, d'autres recherches sont nécessaires pour mieux comprendre la sarcoïdose fibreuse, le phénotype le plus sous-étudié de la sarcoïdose pulmonaire. Sarcoïdose fibrotique comprend un groupe hétérogène, où les troubles pulmonaires vont de minime à la vie en danger. 

 

Les patients sous-phénotypés sont utiles, peut-être par des caractéristiques radiographiques ( Sarcoïdose avec fibrose pulmonaire: schémas CT et corrélation avec la fonction pulmonaire. ), ou par la gravité de l'atteinte pulmonaire ( Traitement par l'infliximab chez les patients atteints de sarcoïdose chronique et atteinte pulmonaire. ). 

 

Les sujets importants pour les études futures sont examinés ci-dessus. Nous soulignons les futures études de cytokines clés telles que le TNF-α, et l'examen des sous-ensembles de cellules T et de la fonction tout au long de la sarcoïdose comme particulièrement important. Les mécanismes de la transformation fibrotique dans d'autres maladies inflammatoires chroniques peuvent en fin de compte éclairer notre compréhension de la sarcoïdose fibreuse ( Mécanismes d' examen de la fibrose: traduction thérapeutique de la maladie fibrotique. ).

Rosen Y. Pathologie de la sarcoïdose. Semin Respir Crit Care Med.

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