MALADIE RARE
LA SARCOÏDOSE
NATIONALE, EUROPEENNE, INTERNATIONALE
Prednisone et Méthotrexate
Sarcoïdose: traitements au-delà de la prednisone et du méthotrexate
Une étude récente a discuté d'autres options que la prednisone et le méthotrexate dans le traitement de la sarcoïdose, y compris antimétabolites similaires dans l'action au méthotrexate, antipaludéens, gel hormone corticotrope (ACTH), les agents biologiques et le traitement antituberculeux, qui est normalement utilisé pour traiter la tuberculose.
L'examen, « sarcoïdose: traitements au - delà de la prednisone et le méthotrexate , »
1. Introduction
La thérapie glucocorticoïde a été la pierre angulaire de la sarcoïdose Gestion des ressources humaines pendant des décennies, Son utilisation depuis dès 1951. Malgré des décennies de
Pratique clinique, très peu d'essais cliniques randomisés ont un avantage ;
Néanmoins, les stéroïdes sont encore considérés comme la première ligne de traitement de la sarcoïdose par la plupart des experts.
Compte tenu de l'Effets secondaires indésirables des glucocorticoïdes, et de l'existence
Des cas réfractaires, il est largement reconnu Que d'autres options thérapeutiques devraient être développées ou adapté à la sarcoïdose.
Le méthotrexate a été utilisé pour traiter la sarcoïdose depuis la Fin des années 1960. En tant qu'agent épargnant les stéroïdes, le méthotrexate semble Être le choix privilégié parmi les experts en sarcoïdose et la pratique clinique . Son efficacité en tant que stéroïde épargnant
Est soutenu par un essai randomisé et contrôlé Sarcoïdose.
Néanmoins, 20 à 40% des patients ne répondent pas au méthotrexate. Son utilisation est également limitée par les craintes de toxicité, la lourdeur de la surveillance de la toxicité et la
Long traitement nécessaire avant la réponse (souvent dit de 6 mois). Il est indubitable qu'il est nécessaire de disposer de moyens plus efficaces, pratique et tolérable.
Heureusement, Il existe plusieurs médicaments existants avec une efficacité démontrable,
Et une variété d'autres qui peuvent s'avérer utiles dans un futur proche. Dans cet éditorial, nous visons à présenter les meilleures des éléments probants de ce que nous croyons être des options traitement des patients atteints de sarcoïdose.
2. Autres antimetabolites
L'azathioprine a été comparée au méthotrexate dans une rétrospective Étude de cohorte comprenant 200 patients. Les deux médicaments Ont montré avoir des effets bénéfiques similaires sur la réduction des stéroïdes Fonction pulmonaire, mais une double augmentation du risque de Diagnostic des infections chez les patients traités par l'azathioprine. Une partie de la différence apparente dans le taux d'infection peut être La variabilité inter-centres concernant les définitions des infections. L'azathioprine est donc largement considérée comme une option viable, Y compris pour les patients qui ne peuvent pas tolérer le méthotrexate. Leflunomide est une autre option prometteuse, bien que Ne disposent pas de données contrôlées pour étayer son utilisation. Deux rétrospectives Des études de cohorte totalisant 108 patients ont démontré une réponse
Taux d'environ 80%, avec un taux d'effets secondaires nécessitant une interruption
Entre 9% et 18% .
Nous utilisons leflunomide en monothérapie ou en association avec le méthotrexate dans les cas réfractaires. Mycophénolate mofétil (MMF), d'autre part, est moins bien établie comme agent de deuxième ligne pour la sarcoïdose pulmonaire.
Deux petites études rétrospectives Stéroïde, mais des conclusions contradictoires sur d'autres
Points de fin.
3. Agents antipaludiques
Deux essais randomisés contrôlés ont démontré le rôle Chloroquine dans le traitement de la sarcoïdose. Le première de 1967 a montré une amélioration significative sur la dyspnée Les scores, la fonction pulmonaire et les anomalies radiographiques 6 mois dans le groupe chloroquine. À 12 mois, il y avait aucune différence entre les groupes, partiellement en raison de la récurrence de la maladie après arrêt de la chloroquine.
Un petit essai consécutif a conclu que le maintien des patients Une dose d'entretien plus faible de la chloroquine a diminution de la fonction pulmonaire par rapport au placebo . Les antipaludéens (Principalement l'hydroxychloroquine relative moins toxique mais moins puissante) sont principalement utilisés chez les patients atteints de les manifestations articulaires, ainsi que l'hypercalcémie.
Cependant, la possibilité d'une rétinopathie irréversible rend étroite l'ophtalmologie suivi impératif.
Thérapie combinée avec des antipaludéens et d'autres anti-sarcoïdes peuvent être utilisés, mais il mérite une étude plus approfondie.
4. Gel ACTHAR
La FDA américaine a approuvé l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) Pour la sarcoïdose pulmonaire en 1952, après plusieurs rapports A démontré son efficacité [18, 19]. Cependant, l'efficacité, Faible coût et une grande disponibilité des corticostéroïdes ont ACTH à une option de troisième ou quatrième ligne à l'heure actuelle. Dans une série rétrospective de sarcoïdose pulmonaire, le gel ACTHAR Ont amélioré le traitement de 11/29 (38%) patients et > 50% de réduction de la dose de prednisone dans 16 autres (55%) les patients. Cependant, près de 40% des patients traités étaient incapables Pour continuer le médicament, principalement en raison des effets secondaires.
Bien que le gel d'ACTHAR, un mélange d'extraits d'hypophyse dont principalement l'ACTH, active la production endogène de cortisol, Il est vraisemblable que ses effets puissent également impliquer des anticorps anti-glucocorticoïdes Récepteur.
L'ACTH stimule Récepteurs de la mélanocortine (MCR), qui sont exprimés Immunitaires, y compris les cellules myéloïdes et lymphoïdes lignées.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour rôle précis de cet agent dans la prise en charge de la sarcoïdose, et d'élucider la biologie des MCR dans les maladies inflammatoires.
D'autres essais sont en cours aux États-Unis pour le gel ACTHAR, y compris pour l'uvéite, le système nerveux central, cutané et Troubles du calcium dus à la sarcoïdose.
5. Agents biologiques
Les agents biologiques ciblant le facteur de nécrose tumorale (TNF) ont a été largement acceptée comme traitement de troisième intention pour les individus qui échouent les agents cytotoxiques. Un essai contrôlé randomisé réponse bénéfique démontrée à la sarcoïdose pulmonaire traitées par l'infliximab, en particulier chez les patients durée supérieure à un an, des scores de dyspnée plus élevés et physiologie plus altérée.
Le taux d'abandon dû à des effets secondaires dans le groupe infliximab était de 5,5% [23]. Un secondaire analyse de l'étude originale a constaté une amélioration globale dans la participation des organes dans le groupe infliximab avec un placebo, mais le petit nombre de patients l'organe cible individuel a limité le pouvoir de démontrer un bénéfice statistiquement significatif sur la base d'un organe spécifique .
Des réponses favorables au traitement dans la sarcoïdose réfractaire, parfois dramatiques, ont été confirmées par des expériences. La sarcoïdose cutanée et neurologique semble particulièrement réactif.
Comprendre les mécanismes de base de cette réponse Infliximab est crucial. Cela créerait des
Biomarqueurs, permettant aux cliniciens d'identifier, ceux qui bénéficieront le plus de cette thérapie.
Un pas vers cette orientation a été prise par Loza et ses collègues, qui ont analysé le sérum des patients participant à l'infliximab principal essai. Les auteurs ont pu démontrer que les patients présentant une maladie plus grave ont exprimé des niveaux facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), et a également une réponse à l'infliximab. Les nouveaux biomarqueurs, tels que CXCL9,
Sont susceptibles de fournir des voies supplémentaires pour la médecine de précision dans le traitement de la sarcoïdose .
D'autres médicaments anti-TNFa ont été étudiés dans la sarcoïdose. L'adalimumab, un anticorps monoclonal humain recombinant Anticorps anti-TNF, a été utilisé dans une petite étude randomisée contrôlée incluant 16 patients atteints de sarcoïdose cutanée.
L'amélioration des lésions cutanées dans le groupe adalimumab était significative par rapport au placebo, ce qui en fait une option pour cette condition. La plupart des experts croient que l'adalimumab dosage doit être agressif, similaire à celui utilisé pour une maladie inflammatoire de l'intestin et que le délai plus lente que pour l'infliximab. D'autres agents anti-TNF, comme Etanercept et golimumab, ne semblent pas avoir la même effet bénéfique dans la sarcoïdose. Un document WASOG récent présente les preuves des antagonistes du TNF et des conseils pratiques sur leur utilisation.
Thérapeutique, mais d'autres études sont nécessaires pour mieux évaluer les avantages et les risques. Dernièrement, la thérapie anti-TNFα et antimycobactérienne ont montré des résultats prometteurs dans des Essais, ouvrant de nouvelles voies pour la gestion clinique et la recherche.
D'autres agents biologiques sont moins prouvés. En dépit d'être un
Une maladie à médiation par les lymphocytes T, certains indices suggèrent que les lymphocytes B
Peut jouer un rôle dans la pathogenèse de la sarcoïdose.
Le rituximab, un anticorps monoclonal ciblant les lymphocytes B, était Récemment testé en sarcoïdose.
Sept sur les 10 prospectivement recrutés avaient une réponse dans au moins une Mesure, mais globalement pas statistiquement significatif Effet a été observé et il n'est pas clair si les changements a reflétée simplement le cours naturel de la maladie depuis Il n'y avait pas de groupe témoin.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour Étudier le rôle du rituximab dans la sarcoïdose.
6. Traitement antimycobactérien
Plusieurs éléments de preuve ont impliqué des Mycobactéries dans la pathogenèse de la sarcoïdose, bien qu'il Non prouvé si un organisme viable est le coupable. Une récente Randomisé en simple aveugle contrôlé chez 29 sujets évalués L'utilisation d'un traitement antimycobactérien (levofloxacine concomitante, Éthambutol, l'azithromycine et la rifampine-clear) versus placebo dans Patients atteints de sarcoïdose cutanée. Analyse par intention de traiter Ont montré une réduction significative de la taille de la lésion dans le traitement Comparativement au placebo.
Un essai ouvert en La sarcoïdose pulmonaire a également suggéré que la thérapie CLEAR Plus de huit semaines peut conduire à une amélioration de la qualité de Capacité, et distance de marche de 6 minutes. Actuellement, une phase II Clinique est d'évaluer l'efficacité de CLEAR chez les patients Sarcoïdose pulmonaire progressive (NCT02024555).
7. Autres agents
D'autres agents sont actuellement testés dans le cadre d'essais cliniques, et pourraient être des options thérapeutiques à l'avenir.
Canakinumab (ACZ855) est un anticorps monoclonal humain recombinant Interleukine-1β, approuvé pour le traitement de la cryopyrine associée Syndrome périodique (CAPS). Il s'est également révélé efficace en Le traitement d'autres maladies inflammatoires telles que les maladies rhumatoïdes L'arthrite et l'arthrite systémique idiopathique juvénile.
L'essai de phase 2 contrôlé par placebo évaluera son efficacité et la sécurité dans la sarcoïdose pulmonaire (NCT02888080), et est probable pour fournir plus de preuves concernant si immunité innée les réponses sont une cible importante pour la sarcoïdose.
On sait que la sarcoïdose est moins répandue chez les Fumeurs. De plus en plus de preuves indiquent que probablement due à un effet de la nicotine dans le phénotype immunitaire
De ces patients. Chez les sujets atteints de sarcoïdose pulmonaire, la nicotine a rétabli la réactivité du récepteur des populations de lymphocytes T régulatrices élargies par rapport au placebo.
La nicotine est actuellement testée dans de nombreux Maladies, et un essai contrôlé randomisé actif évalue son rôle dans la sarcoïdose pulmonaire (NCT 02265874).
8. Conclusion
La prednisone et le méthotrexate sont des médicaments bien établis dans la prise en charge de la sarcoïdose, sur la base de l'avis une poignée d'essais contrôlés. D'autres antimetabolites (azathioprine, Leflunomide et MMF) et les antipaludiques (hydroxychloroquine, Chloroquine) sont également disponibles pour les Thérapeutique, mais d'autres études sont nécessaires pour mieux Avantages et risques.
Dernièrement, la thérapie anti-TNFα et antimycobactérienne ont montré des résultats prometteurs dans des Essais, ouvrant de nouvelles voies pour la gestion clinique et la recherche.
La sarcoïdose est une maladie impliquant des collections anormales de globules blancs qui forment des morceaux connus sous le nom granulomes. La maladie affecte habituellement les poumons (sarcoïdose pulmonaire), la peau ou les ganglions lymphatiques. Moins souvent, il peut affecter les yeux, le foie, le cœur et le cerveau. Les signes et les symptômes de la maladie dépendent de l'organe concerné.
Le traitement le plus courant, prednisone, est un glucocorticostéroïde, une sorte d'hormone. Il a des effets secondaires indésirables, et certains cas de sarcoïdose ne s'améliorent pas avec le traitement. Methotrexate est aussi couramment prescrit pour aider à réduire la dose de prednisone nécessaire, mais 20% à 40% des cas de sarcoïdose ne répondent pas. En outre, la peur de sa toxicité, la nécessité de surveiller les effets toxiques, et les six mois environ, il faut avoir un effet limite son utilisation.
Azathioprine, léflunomide et mycophénolate mofétil (MMF) agissent tous par le même mécanisme que le méthotrexate, et peut-être des solutions de rechange viables; Cependant, les essais de test de ces médicaments sont limitées. Azathioprine est considérée comme une option viable, en particulier chez les patients qui ne peuvent pas tolérer méthotrexate. Léflunomide est utilisé dans les cas qui ne répondent pas, et MMF a été moins étudié pour ses effets.
Les antipaludéens (principalement l'hydroxychloroquine moins toxiques, mais moins puissants) sont principalement utilisés chez les patients ayant la peau et l'implication conjointe, ainsi que hypercalcémie (taux élevés de calcium dans le sang). Mais le risque de lésions oculaires irréversibles nécessite une étroite surveillance ophtalmologique.
gel hormone adrénocorticotrope (ACTH) a été testé pour le traitement de la sarcoïdose pulmonaire. Une étude avec du gel de Acthar a montré des améliorations dans 11 des 29 patients (38%) et a permis une réduction de la dose de prednisone de plus de 50% chez 16 patients (55%). Cependant, près de 40% des patients traités ont été incapables de continuer le médicament, principalement en raison des effets secondaires.
Les agents biologiques (agents dérivés de substances naturelles) qui ciblent le TNF-alpha (facteur lié à l'inflammation) sont maintenant en cours d'introduction dans le traitement de la sarcoïdose.
L'un est infliximab, qui a été montré être une thérapie efficace sarcoïdose lorsque les poumons, la peau ou du cerveau sont touchés, mais aussi d'autres organes. Adalimumab a été montré pour être efficace lorsque la peau est affectée. D'autres agents anti-TNF, tels que l'étanercept et golimumab, ne semblent pas avoir le même effet bénéfique dans la sarcoïdose.
Le rituximab est un médicament qui cible les cellules B - globules blancs du système immunitaire - mais des études supplémentaires sont nécessaires pour évaluer son efficacité.
CLEAR (lévofloxacine concomitante, l' éthambutol, l' azithromycine et la rifampicine) la thérapie, une combinaison d'antibiotiques, est une thérapie anti - mycobactérien qui est actuellement testé dans un essai de phase 2 ( NCT02024555 ) chez les patients atteints de sarcoïdose pulmonaire.
« Compte tenu des effets secondaires indésirables de glucocorticoïdes, et l'existence de cas réfractaires, il est largement reconnu que d'autres options thérapeutiques doivent être développés ou adaptés à la sarcoïdose, » les chercheurs ont écrit.
« Prednisone et le méthotrexate sont des médicaments bien établis dans la gestion de la sarcoïdose, basée sur des avis d'experts et une poignée d'essais contrôlés », ont-ils ajouté. « D'autres antimétabolites (azathioprine, léflunomide et MMF) et antipaludéens (chloroquine hydroxy-, chloroquine) sont également disponibles pour le traitement de deuxième ligne, mais des études supplémentaires sont nécessaires pour mieux évaluer leurs risques et bénéfices.
« Ces derniers temps, la thérapie anti-TNFa et ont antimycobactérienne montré des résultats prometteurs dans les essais contrôlés randomisés, l'ouverture de nouvelles voies pour la gestion clinique et de la recherche, »